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来源: 美中药源  作者: 路人丙  2019-05-19 A- A+

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新闻事件

《科学》杂志近日发表一篇哈佛大学科学家激活抑癌基因PTEN的文章。作者发现最难成药的靶点之一PTEN可以通过抑制一个叫做WWP1的E3连接酶激活。原来WWP1可以在著名致癌基因MYC的指令下把PTEN的K27泛素化,这个泛素化虽然没有令PTEN被降解、但抑制了PTEN的二聚和在细胞膜的融合而令其失去活性,从而失去了对PI3K-AKT通路的抑制能力、导致肿瘤发生。更不可思议的是虽然PTEN不可一世、是最难成药靶点之一,但WWP1很容易通过小分子抑制。

一个在十字科类蔬菜如菜花、西兰花中常见的简单化合物3-吲哚苄醇(I3C)可以高强度与WWP1结合(450 nM),在细胞实验中抑制PTEN的K27泛素化但对其它赖氨酸泛素化无影响、并增加PTEN的细胞膜蓄积。每周三次给药20mpk的I3C抑制高MYC小鼠的前列腺癌增长、抑制PTEN泛素化和PI3K通路活性。这个剂量的血药浓度(387 nM)与Kd相当,说明可能不是通过脱靶活性起效。

药源解析

PTEN难成药不仅因为是个磷酸酶、还因为本身是抑癌基因因此需要活化,这对小分子药物来说非常困难,这通常是基因疗法才能做到的事情。有些受体因为演化压力很容易激活、尤其是检测威胁信号的受体,但小分子激活酶活性很难、一个与代谢有关的AMPK激活剂曾是一个热门项目。

PTEN在很多常见肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、肝癌部分失活,但如果完全失活肿瘤也无法增长。所以多数肿瘤都有PTEN,这令这个围魏救赵的间接激活策略更加可行。WWP1也在很多肿瘤过度表达,虽然对维持PI3K-AKT这条关键通路功能很重要但敲除WWP1的小鼠除了个头较小外没有严重功能障碍。PTEN过度表达动物也没有严重生理缺陷,除了抵御肿瘤增长外还似乎延长小鼠寿命,所以抑制WWP1耐受性应该不错。

PROTAC技术虽然现在非常火热,但可利用的E3连接酶主要限制在cereblon、VHL等少数几个。为其它600多个E3链接酶寻找小分子配体是药物化学的一个主要工作,但这些新型蛋白因为与已知成药空间匹配较差所以找到高强度配体并不容易。I3C是个非常简单的化合物,这样小的化合物就活性这么高说明WWP1这个E3成药性很好。

这个工作用与WWP1类似、也与PTEN作用的一个叫做NEDD4-1的E3链接酶的晶体结构作为模型预测I3C与WWP1的结合模式,这种模拟虽然有一定帮助但不如WWP1晶体结构更可靠。如果能得到WWP1与I3C复合物的晶体结构那么更高活性抑制剂可以快速找到,即使没有这个信息因为吲哚很容易衍生化找到活性更高化合物也不应该是太难的事情。

WWP1本身也可算致癌基因,但PTEN是个江湖上尽人皆知的老牌抑癌基因、功能业界了解的更清楚。间接调控难成药基因并非新概念,前天讲到的KRAS活性也可以通过抑制法尼基转移酶间接抑制。WDB、Cedilla等生物技术公司都开发了间接调控难成药靶点的技术平台,PROTAC技术的一个主要方向也是降解这些非成药靶点。

最早发现天然产物化学诱导结合(CIP)的化学生物学家Schreiber最近提出控制蛋白稳定性可以作为一个全新调控蛋白活性的技术平台,并罗列出这个平台已有和必要的技术支持。虽然这些技术主要还是抑制目标蛋白活性,但因为生物通路正负调控错综复杂、抑制一个节点通常会引起有些下游蛋白功能上调、有些下调,关键要找到合适节点。

至于为什么最重要抑癌基因的激活剂存在于人们常吃的蔬菜中是个有趣的问题,一个浪漫的解释可以是人与自然的和谐关系。但即使I3C在演化过程中起到帮助人类生存的作用也不大可能是通过抑制肿瘤,更可能是对代谢功能的改善。

西兰花预防肿瘤坊间早就有传闻、但没有什么科学根据,这个工作令这个说法增加一定可靠性但远远不能证实这个说法。食物确实可以改变肿瘤患者预后,今年ASCO的一个前瞻性研究显示低脂肪饮食令乳腺癌患者死亡率降低21%,但要搞清哪个组分通过什么机理起效还需要大量研究。

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